Митохондриально-метаболический каскад как единая модель полиморбидности: от реверсивного транспорта электронов до точки разрыва

Дмитрий Сергеевич Варзегов

ПРЕПРИНТ

Эта статья является препринтом и не была отрецензирована.
О результатах, изложенных в препринтах, не следует сообщать в СМИ как о проверенной информации.

Митохондриально-метаболический каскад как единая модель полиморбидности: от реверсивного транспорта электронов до точки разрыва

Д. С. Варзегов

2026-04-30

https://doi.org/10.24108/preprints-3115106

Работа представляет синтетическую модель митохондриально-метаболического каскада (ММК) , рассматривающую полиморбидность (ожирение, сахарный диабет 2 типа, артериальную гипертензию, депрессивные расстройства) не как сумму независимых нозологий, а как последовательные стадии единого патогенетического процесса. Центральный механизм: Хронический избыток восстановительных эквивалентов (NADH, FADH₂) от глюкозы и свободных жирных кислот на фоне относительной тканевой гипоксии перегружает дыхательную цепь митохондрий, индуцирует реверсивный транспорт электронов (RET) и генерацию супероксида (O₂⁻•), гидроксил-радикала (•OH) и пероксинитрита (ONOO⁻). Последние окисляют тиоловые группы mPTP, вызывая открытие поры, коллапс мембранного потенциала и высвобождение митохондриальных DAMPs, запускающих стерильное воспаление. Нейровоспаление в аркуатном ядре гипоталамуса индуцирует центральную лептиновую резистентность и симпатическую гиперактивацию, замыкающую каскад. Количественная оценка: Расчёт по математической модели ущерба ММК предсказывает, что один эпизод пищевой метаболической перегрузки генерирует ~4,05 × 10¹⁷ молекул O₂⁻• и ~4 × 10¹³ молекул •OH, с потенциальной гибелью порядка 10⁷ гепатоцитов. Терапевтическая стратегия: Модель обосновывает необходимость сочетанного воздействия на четыре патогенетические точки: (1) снижение углеводной нагрузки и ограничение поступления насыщенных жиров, (2) восстановление тканевой оксигенации методами кинезиотерапии, (3) селективная нейтрализация •OH и ONOO⁻ молекулярным водородом (H₂) с применением технологии пролонгированной доставки на основе энтеросолюбильной матрицы гидрида магния (MgH₂), (4) восполнение кофакторов антиоксидантных ферментов (Zn, Se, Mg, фосфолипиды). Статус и ограничения: Технология доставки H₂ на основе MgH₂ находится на этапе лабораторного синтеза. Вопрос о достижении терапевтически значимой концентрации H₂ в митохондриальном матриксе при пероральном введении остаётся открытым и составляет предмет планируемых доклинических исследований. Клинический случай, иллюстрирующий потенциальную эффективность протокола, является единичным наблюдением и не позволяет дифференцировать вклад отдельных компонентов.

Ссылка для цитирования:

Варзегов Д. С. 2026. Митохондриально-метаболический каскад как единая модель полиморбидности: от реверсивного транспорта электронов до точки разрыва. PREPRINTS.RU. https://doi.org/10.24108/preprints-3115106

Список литературы

1. Barnett K. et al. Epidemiology of multimorbidity and implications for health care, research, and medical education: a cross-sectional study // Lancet. — 2012. — Vol. 380, № 9836. — P. 37–43.

2. Lowell B.B., Shulman G.I. Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes // Science. — 2005. — Vol. 307, № 5708. — P. 384–387.

3. Picard M., McEwen B.S. Mitochondria impact brain function and cognition // Psychosomatic Medicine. — 2018. — Vol. 80, № 2. — P. 141–153.

4. Warburg O. The Metabolism of Tumors. — London: Constable & Co., 1930.

5. Semenza G.L. Regulation of mammalian O2 homeostasis by hypoxia-inducible factor 1 // Annual Review of Cell and Developmental Biology. — 1999. — Vol. 15. — P. 551–578.

6. Cori C.F., Cori G.T. Glycogen formation in the liver from d- and l-lactic acid // Journal of Biological Chemistry. — 1929. — Vol. 81. — P. 389–403.

7. Mitchell P. Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemi-osmotic type of mechanism // Nature. — 1961. — Vol. 191. — P. 144–148.

8. Chouchani E.T., Pell V.R., Gaude E. et al. Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS // Nature. — 2014. — Vol. 515, № 7527. — P. 431–435.

9. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry // Journal of Gerontology. — 1956. — Vol. 11, № 3. — P. 298–300.

10. Halestrap A.P., McStay G.P., Clarke S.J. The permeability transition pore complex: another view // Biochimie. — 2002. — Vol. 84, № 2–3. — P. 153–166.

11. Ohsawa I., Ishikawa M., Takahashi K. et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals // Nature Medicine. — 2007. — Vol. 13, № 6. — P. 688–694.

12. Zhang Q., Raoof M., Chen Y. et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury // Nature. — 2010. — Vol. 464, № 7285. — P. 104–107.

13. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. — 2001. — Vol. 414, № 6865. — P. 813–820.

14. Grassi G., Seravalle G., Quarti-Trevano F. The 'neuroadrenergic hypothesis' in hypertension: current evidence // Journal of Hypertension. — 2010. — Vol. 28, Suppl 1. — P. S3–S8.

15. Semba R.D., Nicklett E.J., Ferrucci L. Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype? // Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences and Medical Sciences. — 2010. — Vol. 65, № 9. — P. 963–975.

16. Ellis R.J. Macromolecular crowding: obvious but underappreciated // Trends in Biochemical Sciences. — 2001. — Vol. 26, № 10. — P. 597–604.

17. Randle P.J., Garland P.B., Hales C.N., Newsholme E.A. The glucose fatty-acid cycle: its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus // Lancet. — 1963. — Vol. 1, № 7285. — P. 785–789.

18. Kell D.B. Iron behaving badly: inappropriate iron chelation as a major contributor to the aetiology of vascular and other progressive inflammatory and degenerative diseases // Archives of Toxicology. — 2009. — Vol. 83, № 11. — P. 965–977.

19. Murphy M.P. How mitochondria produce reactive oxygen species // Biochemical Journal. — 2009. — Vol. 417, № 1. — P. 1–13.

20. Radi R. Peroxynitrite, a stealthy biological oxidant // Journal of Biological Chemistry. — 2013. — Vol. 288, № 37. — P. 26464–26472.

21. Bernardi P., Di Lisa F. The mitochondrial permeability transition pore: molecular nature and role as a target in cardioprotection // Physiological Reviews. — 2015. — Vol. 95, № 4. — P. 1111–1155.

22. Crompton M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death // Biochemical Journal. — 1999. — Vol. 341, № 2. — P. 233–249.

23. Krysko D.V., Agostinis P., Krysko O. et al. Emerging role of damage-associated molecular patterns derived from mitochondria in inflammation // Trends in Immunology. — 2011. — Vol. 32, № 4. — P. 157–164.

24. Thaler J.P., Yi C.X., Schur E.A. et al. Obesity is associated with hypothalamic injury in rodents and humans // Journal of Clinical Investigation. — 2012. — Vol. 122, № 1. — P. 153–162.

25. Velloso L.A., Araújo E.P., de Souza C.T. Diet-induced inflammation of the hypothalamus in obesity // Neuroimmunomodulation. — 2008. — Vol. 15, № 3. — P. 189–193.

26. Pacher P., Beckman J.S., Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease // Physiological Reviews. — 2007. — Vol. 87, № 1. — P. 315–424.

27. Feinman R.D., Pogozelski W.K., Astrup A. et al. Dietary carbohydrate restriction as the first approach in diabetes management: critical review and evidence base // Nutrition. — 2015. — Vol. 31, № 1. — P. 1–13.

28. Pedersen B.K., Saltin B. Exercise as medicine — evidence for prescribing exercise as therapy in 26 different chronic diseases // Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports. — 2015. — Vol. 25, Suppl 3. — P. 1–72.

29. Ohta S. Molecular hydrogen as a preventive and therapeutic medical gas: initiation, development and potential of hydrogen medicine // Pharmacology & Therapeutics. — 2014. — Vol. 144, № 1. — P. 1–11.

30. Guerrero-Romero F., Rodríguez-Morán M. Magnesium improves the beta-cell function to compensate variation of insulin sensitivity: double-blind, randomized clinical trial // Acta Pharmacologica Sinica. — 2011. — Vol. 32, № 1. — P. 120–126.

ПРЕПРИНТ

ИНФОРМАЦИЯ

Использование куки-файлов