Эта статья является препринтом и не была отрецензирована.
О результатах, изложенных в препринтах, не следует сообщать в СМИ как о проверенной информации.
ВЕЛИКИЙ СОЮЗ: ЭВОЛЮЦИОННАЯ МОДЕЛЬ ПРОИСХОЖДЕНИЯ И УЯЗВИМОСТИ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ КЛЕТКИ КАК ОСНОВА МИТОХОНДРИАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКОГО КАСКАДА
2026-05-01
В работе предложена формализованная теоретическая модель происхождения эукариотической клетки — «эволюционная модель Великого союза». Эукариогенез представлен не как случайный фагоцитоз, а как двустороннее эволюционное соглашение между архейным хозяином (Сторона А) и α-протеобактериальным эндосимбионтом (Сторона Б). Условиями устойчивости союза являются субстратное обеспечение (S), энергетический экспорт (E) и структурная инкапсуляция митохондриального генома (T). Нарушение любого из этих параметров при метаболической перегрузке инициирует последовательность событий, обозначенную как митохондриально-метаболический каскад (ММК).
Центральным звеном каскада выступает minority MOMP — сублетальная пермеабилизация внешней митохондриальной мембраны (5–15% пула), при которой в цитозоль выходит мтДНК. Ключевое уточнение модели: иммуногенность мтДНК определяется не только её бактериальным происхождением (неметилированные CpG-островки), но и конформационно-редоксным статусом — наличием окислительной модификации 8-oxo-dG и потерей упаковки белком TFAM. Именно такая «оголённая» и окисленная мтДНК является высокоаффинным лигандом для цитозольных сенсоров (cGAS, NLRP3, TLR9), запуская стерильное воспаление через интерфероновый ответ I типа и созревание ИЛ-1β/ИЛ-18.
Модель предсказывает: (1) блокада Bax/Bak-олигомеризации подавляет ISG-сигнатуру при метаболическом стрессе эффективнее, чем ингибирование mPTP; (2) уровень циркулирующей мтДНК, обогащённой 8-oxo-dG и лишённой TFAM, коррелирует с HOMA-IR сильнее, чем общий пул мтДНК; (3) нокаут cGAS или STING полностью отменяет IFN I-ответ, тогда как нокаут NLRP3 — только IL-1β. Таким образом, патогенез возраст-зависимых метаболических заболеваний предлагается рассматривать как функциональный разрыв эволюционного союза между хозяином и митохондрией, а восстановление параметров S, E и T — как стратегию таргетной терапии inflammaging.
Ссылка для цитирования:
Варзегов Д. С. 2026. ВЕЛИКИЙ СОЮЗ: ЭВОЛЮЦИОННАЯ МОДЕЛЬ ПРОИСХОЖДЕНИЯ И УЯЗВИМОСТИ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ КЛЕТКИ КАК ОСНОВА МИТОХОНДРИАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКОГО КАСКАДА. PREPRINTS.RU. https://doi.org/10.24108/preprints-3115121
Список литературы
1. Margulis L. Origin of Eukaryotic Cells. Yale University Press, 1970.
2. Lane N., Martin W. The energetics of genome complexity // Nature. 2010;467(7318):929–934.
3. Варзегов Д. Биоэнергетическая коадаптация эукариогенеза: параметры стабильности и minority MOMP-зависимый механизм митохондриально-метаболического каскада. Препринт v3.1. BIONECTICA, 2026.
4. Rich P.R. The molecular machinery of Keilin's respiratory chain // Biochem. Soc. Trans. 2003;31(6):1095–1105.
5. Nass M.M., Nass S. Intramitochondrial fibers with DNA characteristics // J. Cell Biol. 1963;19(3):593–611.
6. Hemmi H. et al. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA // Nature. 2000;408:740–745.
7. Murphy M.P. How mitochondria produce reactive oxygen species // Biochem. J. 2009;417(1):1–13.
8. Chouchani E.T. et al. Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS // Nature. 2014;515(7527):431-435.
9. Paradies G. et al. Oxidative stress, cardiolipin and mitochondrial dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease // World J. Gastroenterol. 2014;20(39):14205.
10. Halestrap A.P. What is the mitochondrial permeability transition pore? // J. Mol. Cell. Cardiol. 2009;46:821-831.
11. Zhang Q. et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury // Nature. 2010;464:104–107.
12. Shimada K. et al. Oxidized mitochondrial DNA activates the NLRP3 inflammasome during apoptosis // Immunity. 2012;36(3):401–414.
13. West A.P., Shadel G.S. Mitochondrial DNA in innate immune responses and inflammatory disease // Nat. Rev. Immunol. 2017;17(6):363–375.
14. Zhou R. et al. A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation // Nature. 2011;469:221-225.
15. Li Q., Wang Y. Mitochondrial damage‑associated molecular patterns: A new insight into metabolic inflammation in type 2 diabetes mellitus // Diabetes Metab. Res. Rev. 2024;40(2):e3754.
16. Ohsawa I. et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals // Nat. Med. 2007;13(6):688-694.
17. Gane E.J. et al. The mitochondria-targeted anti-oxidant MitoQ decreases liver damage in a phase II study of hepatitis C patients // Gut. 2010;59:830-838.
